17 September 2008 - Journal of Integrative Neuroscience, Vol. 7, No. 2 (2008) 185–197 c Imperial College Press
MODELING GLUTAMATERGIC SYNAPSES: INSIGHTS INTO MECHANISMS REGULATING SYNAPTIC EFFICACY JEAN-MARIE C. BOUTEILLER, MICHEL BAUDRY, SUSHMITA L. ALLAM, RENAUD J. GREGET, SERGE BISCHOFF and THEODORE W. BERGER BME Department, University of Southern California Los Angeles, CA 90089, USA and Rhenovia Pharma, Mulhouse, France Received 15 April 2008 Accepted 25 April 2008 This paper is dedicated to Gilbert Chauvet. Gilbert was a friend, a collaborator, and an inspiration for much of this effort. He is being dearly missed and we hope that this article will contribute to maintain the fire that he ignited. The hippocampal formation is critically involved for the long-term storage of various forms of information, and it is widely believed that the phenomenon of long-term potentiation (LTP) of synaptic transmission is a molecular/cellular mechanism participating in memory formation. Although several high level models of hippocampal function have been developed, they do not incorporate detailed molecular information of the type necessary to understand the contribution of individual molecular events to the mechanisms underlying LTP and learning and memory. We are therefore developing new technological tools based on mathematical modeling and computer simulation of the molecular processes taking place in realistic biological networks to reach such an understanding. This article briefly summarizes the approach we are using and illustrates it by presenting data regarding the effects of changing the number of AMPA receptors on various features of glutamatergic transmission, including NMDA receptor-mediated responses and paired-pulse facilitation. We conclude by discussing the significance of these results and providing some ideas for future directions with this approach. Keywords: Modeling; simulation; glutamate; hippocampus; synaptic; receptor; plasticity.
2 September 2008 - Serge Bischoff: Research description
Serge Bischoff
Dr Serge Bischoff a cumulé 38 ans d’expérience dans le domaine de la recherche en neurosciences dont 28 ans dans les départements de recherche de grands groupes pharmaceutiques. Il a entamé sa carrière professionnelle en tant que technicien supérieur en 1969 dans l’Unité de Recherche de Neurobiologie de l’INSERM U.109 du Professeur Jean-Charles Schwartz, à Paris. Poursuivant en même temps ses études en cours du soir à la Faculté des Sciences, Université Paris VI, Dr. Bischoff obtient son doctorat en 1975 sous la direction des Prof. J.-C. Schwartz, B. Droz (Président) et P. Ascher. En 1976, il obtient son premier poste de chercheur dans l’industrie pharmaceutique à Synthélabo, à Bagneux (devenu Sanofi, puis récemment Sanofi Aventis). Sous la direction du Prof J. Korf, et en collaboration avec le Dr. B. Scatton (ancien Vice-Président du groupe), il explore la biochimie du neuromédiateur dopamine et découvre une nouvelle voie neuronale: l’innervation dopaminergique du mésencéphale à l’hippocampe. De récentes études menées par les lauréats du Prix Nobel Dr. E. Kandel et P. Greengard indiquent que cet input de l’hippocampe module la formation de la mémoire, et pourrait être directement lié aux déficits cognitifs chez le patient schizophrène.
Avec cette découverte, S. Bischoff est embauché en 1979 par le grand groupe bâlois CIBA-GEIGY (Suisse) avec pour mission de développer un nouveau programme de recherche de médicaments antipsychotiques à action sélective sur ce système dopaminergique méso - hippocampal. En deux ans, il obtient son premier poste à responsabilité : il devient Chef des programmes de recherche en schizophrénie et dépression. Il contribue aux effort de R&D de la société et amena plusieurs molécules en phase de développement clinique : deux antipsychotiques, antagonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques de l’hippocampe (Savoxepine et CGP 27722) ainsi qu’un modulateur positif de ces récepteurs, développé comme antidépresseurs (CGP 25454).
Le concept de modulateur positif des récepteurs dopaminergiques, par action duale sur les récepteurs pré- et postsynaptiques, lancé par S. Bischoff est devenu par la suite réputé grâce à un autre lauréat Nobel, le Prof. Arvid Carlsson, qui le développa sous la dénomination de stabilisateur dopaminegique.
Pour parfaire et étendre ses domaines d’expertise, Dr. Bischoff obtient un poste de visiting scientist au prestigieux Institut Salk à La Jolla en Californie (1993-94). Il approfondi ses connaissances du système glutamate dans le cerveau et se forme dans le domaine de la neuroanatomie. De retour à CIBA-GEIGY, il est appelé à lancer un nouveau programme de recherche de médicaments dans le domaine des récepteurs glutamate AMPA et kainate en vue d’une application en stroke (embolie cérébrale) et épilepsie. Ce projet collaboratif regroupant une trentaine de chercheurs et techniciens, poursuivi après la fusion de CIBA-GEIGY et SANDOZ en NOVARTIS, abouti à la découverte du premier médicament antiépileptique bénéfique aux patients jusqu’alors résistant à tout traitement. Ce candidat médicament (AMP397) est toujours en développement et a généré un programme intensif de recherche de successeurs.
Après ce succès, S. Bischoff est appelé à créer un programme dans le domaine des estrogènes avec pour mission de découvrir des antagonistes aux récepteurs beta comme nouveaux antipsychotiques. En parallèle, il est chargé de mettre sur pied et diriger un vaste programme collaboratif avec le MPRC, le Maryland Psychiatric Research Center, Baltimore (12 Mio $ sur 6 ans, 1997-2003). L’objectif est de traduire des connaissances fondamentales de recherche enneurosciences et en clinique en programmes de drug discovery. Une des approches majeures a consistée en la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques en schizophrénie en procédant à l’étude comparative du génome et du protéome de cerveaux de schizophrène avec celui de cerveaux contrôles. Enfin, durant la même période, Dr. Bischoff a pris une part prépondérante dans le clonage des récepteurs GABAB et la découverte des sous types GABABR1 et GABABR2.
En 2001, Dr. Bischoff pris la responsabilité pour une durée d’an du partenariat entre l’autre institut prestigieux de La Jolla, le Scripps Research Institute (TSRI) et Novartis qui en est le principal financeur. La mission a été d’identifier et de soutenir des travaux de recherches du TSRI susceptible d’offrir de nouvelles cibles thérapeutiques (et de voies métaboliques) et de générer de nouveaux programmes de recherches dans toutes les aires thérapeutiques de NOVARTIS.
A l’issu de cette année, et après un bref retour à Bâle, S. Bischoff décide de mettre fin à sa carrière à NOVARTIS pour se rendre disponible pour de nouvelles aventures scientifiques (en août 2003) et managériales.
Pour résumer cette phase de vie professionnelle, S. Bischoff a mené simultanément une carrière de recherche fondamentale dans le domaine des neurosciences qui a abouti à plusieurs découvertes compilées dans 77 articles publiés dans des grandes revues scientifiques internationales, et de recherche appliquée à la découverte de nouveaux médicaments. Il a ainsi acquis à la fois une reconnaissance scientifique internationale récompensée par le Prix du Jeune Chercheur de la Société Suisse de Psychiatrie Biologique (en 1988) et au sein de Novartis une expertise solide en R&D et tout particulièrement dans le Drug Discovery. Avec une vision tournée en permanence vers les patients, S. Bischoff a joué un rôle clé à l’interface de la science fondamentale, de la recherche pharmaceutique préclinique et clinique. Il a exercé de nombreuses fonctions managériales dans l’environnement extrêmement compétitif de recherche de nouveaux médicaments en tant que Chef de Programmes de Recherches chez un géant mondial de l’industrie pharmaceutique, couvrant un large spectre d’applications thérapeutiques (schizophrénie, dépression, stroke, épilepsie). Grâce à sa capacité à mener à bien ces projets et activités très différents et son implantation dans le monde pharmaceutique, il s’est vu décerner la distinction de Leading Scientist par le comité exécutif de Novartis (en 1999).
Dès 2002, S. Bischoff se lance dans une nouvelle aventure, celle de la création d’entreprise. Il jette les fondations d’une start up biotech avec les Prof. M. Baudry et G. Chauvet. Au départ, son rôle, en tant qu’expert pharmaceutique de l’équipe, est d’évaluer la possibilité d’appliquer à la recherche pharmaceutique la théorie de physiologie intégrative bâtie par G. Chauvet depuis les années 80. Cette idée trouve chez S. Bischoff un écho tout à fait favorable car elle apporte une réponse à un questionnement qu’anime depuis des décennies nombre de chercheurs de l’industrie pharmaceutique à savoir : comment peut-on découvrir des médicaments sur la base de leur action sur des fonctions physiologiques dans leur globalité? Si l’idée en soit n’est pas nouvelle, ce qui a manqué ce sont à la fois l’outil technologique permettant de prendre en compte la complexité et des données cinétiques permettant de ‘paramétrer’ l’aspect dynamique des processus biologiques.
Après une phase de construction d’un embryon de plateforme technologique de simulation de la mémoire, l’équipe s’associe au Dr. Y. Al Kazzazpour créer en mars 2004 l’entreprise Lifelike Biomatic, enregistrée dans le Delaware, USA. S. Bischoff conduit le programme de Drug Discovery et fait bénéficier l’entreprise de son expérience de dynamique de groupe et de gestion de projets pharma. Mais son réseau de connaissance et son implantation sont en France, et tout particulièrement en Alsace où il a vécu le plus grande partie de sa vie.
A partir de décembre 2004, parallèlement à l’activité de construction d’une première plateforme et sa validation expérimentale, S. Bischoff commence à étudier sérieusement la possibilité d’établir une filiale de LLB en Alsace. Il commence à tisser son réseau de connaissances, bénéficie du soutien d’un nombre croissant d’organismes de développement économiques en Alsace, à Bâle et au Pays de Bade (ADIRA, ADA, Conseil Régional, CCI Mulhouse Sud Alsace et CEEI, BioValley et le Pôle d’Innovation Thérapeutique, Technopole de Mulhouse, CAHR, CAMSA, Rhenaphotonics, Formatis), établi des premiers contacts avec les biotechs et start up de la région (Faust, Forenap, Novalyst, Alix, System’s Vip), avec les grands groupes pharmaceutiques de la région (Novartis, Roche) et avec des chercheurs et/ou des représentantsles universités ULP, UHA, Freiburg, Bâle et Berne.
Des contacts sont également pris avec des groupements d’investisseurs mais avec eux apparaît assez rapidement un obstacle majeur: l’impossibilité de se développer en tant que filiale d’une société américaine.
En juin 2006, et après plus d’un an de stagnation de LLB US, S. Bischoff et M. Baudry décident de créer une société de recherche bio - pharmaceutique indépendante, LLB Europe rebaptisée Rhenovia Pharma. Rapidement rejoint par Michel Faupel, ancien co-fondateur de BioValley, et profondément implanté dans le tissus économique tri - national, l’équipe met en place toute l’infrastructure, les stratégies de développement du business. S. Bischoff est d’abord co-opté par la CEEI Alsace, reçoit le passeport Entrepreneur de la CCI de Mulhouse Sud Alsace, est accepté à la pépinière d’entreprises du Technopole de Mulhouse ou Rhenovia établi son siège en Septembre et reçois l’agrément du Comité d’Engagement qui reconnaît son caractère d’entreprise innovante pour entrer à l’Incubateur d’Entreprise SEMIA.
Rhenovia Pharma SAS est créée officiellement le 3 mai 2007. S. Bischoff y a pris les fonctions de Président Directeur Général. Cette année là Rhenovia gagne ou est finaliste de plusieurs concours régionaux, nationaux et internationaux : en particulier, Rhenovia est lauréat 2007 du concours national d’aide à la création d’entreprise à technologie innovante du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche.
En août 2008, Rhenovia dispose d’une équipe de 20 personnes dont 6 salariés regroupant toutes les compétences requises pour mener à bien le projet et prépare son premier projet de partenariat/service avec un géant de l’industrie pharmaceutique. Rhenovia aura réussi une première levée de fonds de 1 million d’euros.
Une liste complète des 80 publications dans des revues scientifiques internationales est disponible sur demande. Vous trouverez ci-dessous les 33 publications les plus marquantes.
1. Schwartz JC, Lampart C, Rose C, Rehault MC, Bischoff S, Pollard H. Histamine formation in rat brain during development. J. Neurochem. 1971; 18:1787-1789.
2. Pollard H, Bischoff S, Schwartz JC. Turnover of histamine in the rat brain and its decrease under barbiturate naesthesia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974; 190:88-99.
3. Schwartz JC, Barbin G, Baudry M, Bischoff S, Costentin J, Garbarg M, Martres MP, Pollard H, Rose C, Verdiere M. L’histamine comme médiateur dans le système nerveux central. Actualités Pharmacol. 1976; 28:29-61.
4. Pollard H, Bischoff S, Llorens-Cortes C, Schwartz JC. Histidine decarboxylase and histamine in discrete nuclei of rat hypothalamus and the evidence for mast-cells and median eminence. Brain Res. 1976; 118:509-513
5. Bischoff S, Korf J. Different localization of histidine decarboxylase and histamine-N-methyltransferase in the rat brain. Brain Res. 1978; 141:375-379.
6. Bischoff S, Scatton B, Korf J. Biochemical evidence for a transmitter role of dopamine in the rat hippocampus. Brain Res. 1979; 165:161-165.
7. Scatton B, Simon H, Le Moal M, Bischoff S. Origin of dopaminergic innervation in the rat hippocampal formation. Neurosci. Lett. 1980; 18:125-131.
8. Bischoff S, Bittiger H, Krauss J. In vivo (3H)spiperone binding to the rat brain hippocampal formation: involvement of dopamine receptors. European J. Pharmacol. 1980; 68:305-315.
9. Bischoff S, Bittiger H, Delini-Stula A, Ortmann R. Septo-hippocampal system: target for substituted benzamide? European J. Pharmacol. 1982; 79:225-232.
10. Ortmann R, Bischoff S, Radeke E, Buech O, Delini-Stula A. Correlations between different measures of antiserotonin activity of drugs: study with neuroleptics and serotonin receptor blockers. Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1982; 321:265-270.
11. Delini-Stula A, Bischoff S, Radeke E. Antiserotonergic properties of maprotiline and a new antidepressant, oxaprotiline: selective NA uptake inhibitors. Drug Dev. Res. 1982; 2:543-550.
12. Bischoff S, Bittiger H, Krauss J, Vassout A, Waldmeier P. Affinity changes of rat striatal dopamine receptors in vivo after acute bupropion treatment. European J. Pharmacol. 1984; 104:173-176
13. Bischoff S, Bruinink A, Krauss J, Schaub M, Vassout A. In vivo and in vitro characterization of dopamine receptors in hippocampus and their pharmacological relevance. Pharmacopsychiat. 1986; 9:304-305.
14. Bruinink A, Bischoff S. Detection of dopamine receptors in homogenates of rat hippocampus and other brain areas. Brain Res. 1986; 386:78-83.
15. Waldmeier P, Maître L, Baumann P, Hauser K, Bischoff S, Bittiger H, Paioni R. Ifoxetine, a compound with atypical effects on serotonin uptake. European J. Pharmacol. 1986; 130:1-10.
16. Bischoff S, Krauss J, Grunenwald C, Gunst F, Heinrich M, Schaub M, Stocklin K, Vassout A, Waldmeier P, Maître L. Endogenous dopamine (DA) modulates [3H]spiperone binding in vivo in rat brain. J. Receptor Res. 1992; 11:163-175.
17. Bischoff S, Baumann P, Krauss J, Maître L, Vassout A, Storni A, Chouinard G. CGP25454A, a novel and selective presynaptic dopamine autoreceptor antagonist. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1994; 350:230-238.
18. Bischoff S, Barhanin J, Bettler B, Mulle C, Heinemann S. Spatial distribution of kainate receptor subunit mRNA in the mouse basal ganglia and ventral mesencephalon. J. Comp. Neurol. 1997; 379:541-562.
19. Kaupmann K, Huggel K, Heid J, Flor P, Bischoff S, Mickel SJ, McMaster G, Angst C, Bittiger H, Froestl W, Bettler B. Expression cloning of GABAB receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors. Nature 1997; 386:239-246 (Plus cover page and News and Views).
20. Auberson Y, Bischoff S, Moretti R, Schmutz M, Veenstra S. 5-Aminomethyl-quinoxaline-2,3-diones. Part I: A novel class of AMPA antagonists. Bioorg. and Med. Chem. Letters 1998; 8:65-70.
21. Acklin P, Allgeier H, Auberson Y, Bischoff S, Ofner S, Schmutz M. 5-Aminomethyl-quinoxaline-2,3-diones. Part III: Highly potent and selective glycine antagonists of the arylamide series. Bioorg. and Med. Chem. Letters 1998; 8:493-498.
23. Bureau I, Bischoff S, Heinemann S, Mulle C. Kainate receptor-mediated responses in the CA1 field of wildtype and GluR6-deficient mice. J. Neurosci. 1999; 19:653-663.
24. Bischoff S, Leonhard S, Reymann N, Schuler V, Shigemoto R, Kaupmann K, Bettler B. Spatial distribution of GABABR1 receptor mRNA and binding sites in rat brain. J. Comp. Neurol. 1999; 412:1-16 (plus cover page).
25. Schuler V, Luscher C, Blanchet C, Klix N, Sansig G, Klebs K, Schmutz M, Heid J, Gentry C, Urban L, Fox A, Spooren W, Jaton AL, Vigouret JM, Pozza M, Kelly PH, Mosbacher J, Froestl W, Kaslin E, Korn R, Bischoff S, Kaupmann K, van der Putten H, Bettler B. Epilepsy, hyperalgesia and loss of pre- and postsynaptic GABAB responses in mice lacking GABAB(1). Neuron 2001; 31:47-58.
26. Auberson YP, Allgeier H, Bischoff S, Lingenhoehl K, Moretti R, Schmutz M. 5-Phosphonomethylquinoxalinediones as competitive NMDA receptor antagonists with a preference for the human 1A/2A, rather than 1A/2B receptor composition. Bioorg Med Chem Lett. 2002; 12:1099-102.
27. Volz HP, Moller HJ, Gerebtzoff A, Bischoff S. Savoxepine versus haloperidol. Reasons for a failed controlled clinical trial in patients with an acute episode of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2002 ; 252:76- 80.
28. Schopfer U, Schoeffter P, Bischoff SF, Nozulak J, Feuerbach D, Floersheim P. Toward selective ERbeta agonists for central nervous system disorders: synthesis and characterization of aryl benzthiophenes. J Med Chem. 2002; 28:1399-401.
29. Renaud J, Bischoff SF, Buhl T, Floersheim P, Fournier B, Halleux C, Kallen J, Keller H, Schlaeppi JM, Stark W. Estrogen receptor modulators: identification and structure-activity relationships of potent ERalpha-selective tetrahydroisoquinoline ligands. J Med Chem. 2003; 46:2945-57.
30. Renaud J, Bischoff SF, Buhl T, Floersheim P, Fournier B, Geiser M, Halleux C, Kallen J, Keller H, Ramage P. Selective estrogen receptor modulators with conformationally restricted side chains. Synthesis and structure-activity relationship of ERalpha-selective tetrahydroisoquinoline ligands. J Med Chem. 2005; 48:364-79.
31. Bischoff, S. Multi-target CNS drug discovery using bio-simulation. Drug Plus International, April-May 2006.
32. Allam, S.L., Bouteiller, J.-M. C., Greget, R., Bischoff, S., Baudry, M., Berger, T.W. EONS synaptic modeling platform : exploration of the mechanisms regulating information processing in the CNS and application to drug discovery. Biomed08, 2008 (in press).
33. Bouteiller, J.M., Baudry, M., Allam, S.L., Greget, R. J., Bischoff, S., Berger, T.W., Modeling glutamatergic synapses: insights into mechanisms regulating synaptic efficacy. J. Integrative Neuroscience 2008; 7(2):185-197.
26 August 2008 - Ted Berger Research Description and
Ted Berger
Ted Berger Research Description
The research
of Dr. T.W. Berger involves the complementary use of experimental and
theoretical approaches to developing biologically constrained
mathematical models of mammalian neural systems. The focus of the
majority of currentresearch is the hippocampus, a neural system
essential for learning and memory functions. The goal of this research
is to address three general issues: (1) the relation between
cellular/molecular processes, systems-level functions, and learned
behavior; (2) the extent of which the functional dynamics of neural
systems are altered by activity-dependent synaptic plasticity; (3) the
extent to which the essential functions of a neural system can be
incorporated within a hardware representation (e.g., VLSI circuitry).
Experimental
studies involve the use of extracellular, intracellular, and whole-cell
electrophysiological recording techniques, applied in vivo using
anesthetized and chronically implanted animals, and in vitro using
hippocampal slice preparations. A number of neurobiological issues are
being investigated, including: (1) quantifying the signal processing
capabilities of hippocampal neurons and the extent to which these
capabilities reflect regulation due to feedforward and feedback
circuitry vs. intrinsic neuronal mechanisms, such as voltage-dependent
conductances or second messenger biochemical systems; (2) the
spatio-temporal distribution of activity in neural networks and its
dependence on input pattern and network connectivity; (3) the cellular
mechanisms underlying changes in the strength of connections among
neurons, i.e., synaptic plasticity, and the influence of synaptic
plasticity on signal processing characteristics of neurons and the
spatio-temporal distributions of activity in networks.
These
and other experimental studies are used in conjunction with several
different theoretical approaches to develop models of: (1) the
nonlinear, input/output properties of single hippocampal neurons and
circuits composed of several populations of hippocampal neurons (in
collaboration with Dr. V. Marmarelis, Biomedical Engineering, USC), (2)
the hierarchical relationship between synaptic and neuronal events (in
collaboration with Dr. G. Chauvet, Institute for Theoretical Biology,
University of Angers, France), (3) the kinetic properties of
glutamatergic receptor subtypes, and (4) adaptive properties expressed
by the "hippocampal-like" neural networks implemented with analog VLSI
technology (in collaboration with Dr. B. Sheu, Electrical Engineering,
USC).
Selected Publications
Dimoka A, Courellis SH, Marmarelis VZ, Berger TW.
- Modeling the Nonlinear Dynamic Interactions of Afferent Pathways in
the Dentate Gyrus of the Hippocampus. - Ann Biomed Eng [ 2008 ] Feb 26; . PubMed
Dimoka A, Courellis SH, Gholmieh GI, Marmarelis VZ, Berger TW.
- Modeling the nonlinear properties of the in vitro hippocampal
perforant path-dentate system using multielectrode array technology. -
IEEE Trans Biomed Eng [ 2008 ] Feb;55(2):693-702 . PubMed
21 April 2008 - Michel Baudry Research Description
Michel Baudry
Research
Description
Mechanisms
implicated in long-term synaptic potentiation and depression in hippocampus and
other brain regions. My laboratory has been investigating for several years the
molecular and cellular mechanisms underlying LTP and LTD phenomena in adult
rats and rabbits. We have been using a combination of electrophysiological,
neurochemical and neuroanatomical techniques to study the roles of various
biochemical processes in regulating short-term as well as long-term changes in
synaptic efficacy.
My
laboratory is also involved in several program projects:
Human
Brain Project: under this program project, my laboratory is developing new
tools to incorporate neurochemical/neuroanatomical data into a large
Neuroscience Database. In particular, we have developed tools to analyze
autoradiographic as well as immunohistochenistry images in reference to a
3D-rat brain Atlas.
. Estrogen
and Alzheimer's disease: under this program project, my laboratory is
investigating the mechanisms underlying the potential neuroprotective of
estrogen and related steroids in Alzheimer's disease.
. Neural
tissue/silicon chips interfaces: in collaboration with Dr. Ted Berger, my
laboratory is evaluating new technologies to record/stimulate neuronal activity
of large ensemble of neurons.
Selected
Publications
Foy MR,
Baudry M, Foy JG, Thompson RF. - 17ss-estradiol modifies stress-induced and
age-related changes in hippocampal synaptic plasticity. - Behav Neurosci [ 2008
] Apr;122(2):301-9 . PubMed
Brinton RD,
Thompson RF, Foy MR, Baudry M, Wang J, Finch CE, Morgan TE, Pike CJ, Mack WJ,
Stanczyk FZ, Nilsen J. - Progesterone receptors: form and function in brain. -
Front Neuroendocrinol [ 2008 ] May;29(2):313-39 . PubMed
Quach TT,
Massicotte G, Belin MF, Honnorat J, Glasper ER, Devries AC, Jakeman LB, Baudry
M, Duchemin AM, Kolattukudy PE. - CRMP3 is required for hippocampal CA1
dendritic organization and plasticity. - FASEB J [ 2008 ] Feb;22(2):401-9 .
PubMed
Gholmieh
GI, Courellis SH, Fluster D, Chen LS, Marmarelis VZ, Baudry M, Berger TW. -
Improving bioassay sensitivity for neurotoxins detection using volterra based
third order nonlinear analysis. - Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc [ 2007 ]
2007:2261-4 . PubMed
Xu W, Zhou
M, Baudry M. - Neuroprotection by Cell Permeable TAT-mGluR1 Peptide in
Ischemia: Synergy Between Carrier and Cargo Sequences. - Neuroscientist [ 2007
] Nov 13; . PubMed
Zhou M,
Dominguez R, Baudry M. - Superoxide dismutase/catalase mimetics but not MAP
kinase inhibitors are neuroprotective against oxygen/glucose
deprivation-induced neuronal death in hippocampus. - J Neurochem [ 2007 ]
Dec;103(6):2212-23 . PubMed
Menard C,
Chartier E, Patenaude C, Robinson P, Cyr M, Baudry M, Massicotte G. -
Calcium-independent phospholipase A(2) influences AMPA-mediated toxicity of
hippocampal slices by regulating the GluR1 subunit in synaptic membranes. -
Hippocampus [ 2007 ] 17(11):1109-20 . PubMed
Xu W, Wong
TP, Chery N, Gaertner T, Wang YT, Baudry M. - Calpain-mediated mGluR1alpha
truncation: a key step in excitotoxicity. - Neuron [ 2007 ] Feb 1;53(3):399-412
. PubMed
Dominguez
R, Liu R, Baudry M. - 17-Beta-estradiol-mediated activation of
extracellular-signal regulated kinase, phosphatidylinositol 3-kinase/protein
kinase B-Akt and N-methyl-D-aspartate receptor phosphorylation in cortical
synaptoneurosomes. - J Neurochem [ 2007 ] Apr;101(1):232-40 . PubMed
Bouteiller
JM, Qiu Y, Ziane MB, Baudry M, Berger TW. - EONS: an online synaptic modeling
platform. - Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc [ 2006 ] 1:4155-8 . PubMed
The processing of spatial and temporal stimuli in the retina and the lateral geniculate nucleus.
The Interaction between rod and cone signals in the visual system.
The topography of cones in the retina.
The change of cone numbers and cone dynamics caused by retinal disorders.
The evolution and ecology of primate colour vision.
Adaptation of retinal cone signals.
Intracellular recordings and anatomical characterisation of retinal neurons.
18 April 2008 - Henry Markram :Research description
Henry Markram
The Laboratory of Neural
Microcircuitry is dedicated to understanding the structure, function
and plasticity of the microcircuitry of the neocortex.
The neocortex constitutes nearly 80% of the human brain and is made of
a repeating stereotypical microcircuit of neurons. This neural
microcircuit lies at the heart of the information processing capability
of the neocortex, the capability of mammals to adapt to a rapidly
changing environment, memory, and higher cognitive functions.
Our goal is to derive the blue print for this microcircuit. The
neocortical microcircuit exhibits omnipotent computational
capabilities, meaning that the same microcircuit of neurons can
simultaneously partake in an unrestricted number of tasks. This
capability allows the neocortex to be parcellated into multiple
overlapping functional vertical columns (0.3-0.5 m in diameter) that
form the foundation of functional compartmentalization of the
neocortex. In order to derive the blueprint of this microcircuit, we
study the components (the neurons) of the microcircuit, how the neurons
are interconnected (anatomical properties of connections), and the
functional structure of the microcircuitry (physiological &
plasticityproperties of connections). A neocortical column contains
several thousand neurons interconnected in a precise and intricate
manner.
Virtually all neurological and psychiatric disorders involve the
neocortex at some stage and at some level. The blue print to the
neocortical microcircuit could therefore provide the foundation for
developing interventions that could "surgically" correct microcircuit
deviations. Furthermore, this neocortical microcircuit exhibits
computational power that is impossible to match with any known
technology. Deriving the blueprint and its operational principles could
therefore spur a new generation of neuromorphic devices with immense
computational power.
15 March 2008 - Michel Faupel Research description
Michel Faupel
Activité
Professionnelle 1969-2007 (38 années)
Ingénieur de Recherche chez Ciba-Geigy devenu Novartis Institutes for
BioMedical Research en 1996 (Campus Novartis, 4002 Basel Switzerland)
Scientist, chargé de la caractérisation des produits issus de l’ingénierie
biotechnologique. (Protéines thérapeutiques) puis après la fusion de Ciba-Geigy
et Sandoz nommé au staff de la direction Scientifique du département Génomique, Protéomique et Systèmes
biologiques. Responsable des
nouvelles technologies au sein des « NOVARTIS Institutes for BioMedical Research », Campus Novartis
de Bâle, Suisse.
Chargé de l’intégration de la biologie
à grande échelle, de la génomique, de la protéomique puis de la bio photonique
et des systèmes biologiques (Parallèlement des activités
fortement soutenue par Novartis comme le démarrage de « Biovalley »
à l’échelle tri-Nationale en qualité de Vice président).
La bioinformatique a joué un rôle essentiel dans le traitement de
l'imposante masse d'information issue des nouvelles approches à haut débit crées
par mon unité comme la ligne Electrophorèse « off-gel », plus tard
ces techniques ont été développées en collaboration avec l’école polytechnique
de Lausanne puis couplées avec la Nano-chromatographie multi dimensionnelle a
très haute performance liée avec la spectrométrie de masse qui caractérisent la
biologie moderne. Voir quelques articles sélectionnés ci après (Aujourd’hui ces
technologies sont commercialisées)
La bioinformatique crée dans mon département nous a permis développer
de nouveaux outils et la création de bases de données permettant de trier
et d’analyser l'ensemble des informations relatives à une très grande diversité
d'objets biologiques: génome, transcriptome, protéome, voies
métaboliques... Un exemple de l'importance prise par la bioinformatique
est illustré dans plusieurs ouvrages édités sous ma direction et plusieurs
articles publiés dans des revues spécialisées.
J’ai exercé plusieurs compétences métiers et développements méthodologiques
inhérents aux nouvelles technologies de production de données biologiques, pour
passer de la production d’une donnée brute à une information biologique
pertinente. Ce processus de conversion comprend au moins trois étapes : (a) le
passage de données brutes à des données qualifiées, (b) l'analyse des données
qualifiées et (c) la mise en relation des résultats d’analyse avec d’autres
catégories d’informations (expérimentales ou issues de la littérature).
Une fois la séquence obtenue, le travail d'annotation cherche à
associer aux données brutes de séquence des informations pertinentes d'un point
de vue biologique.
Dans un deuxième temps, les comparaisons de séquences avec gènes, protéines
et motifs déjà connus permettent d'enrichir l'annotation fonctionnelle. L’expérience
du chercheur est ici indispensable. Ce type d'annotation, couplé à d'autres
informations comme le profil d'expression de l'ARNm ou la localisation du
produit protéique, permet d'émettre des hypothèses fonctionnelles et
d'envisager une validation/invalidation expérimentale. C’est un exercice de
responsabilités. Cette étape d’annotation constitue un enjeu de recherche
majeur en bioinformatique dans la mesure où il doit garantir la cohérence
sémantique de l’information replacée dans son contexte biologique (Utilisation
de la protéomique comme outil d'annotation des génomes).
Cette expérience ma valu d’être reconnu par mes pairs et sollicité entre
autre par l’association française contre les myopathies (AFM) en 2005 pour
expertiser les travaux de recherche de l’AFM en protéomique / génomique et
siéger au conseil scientifique de l’AFM.
En modélisant explicitement les relations existantes entre les entités
biologiques, il devient possible de replacer ces objets dans leur contexte en y
rattachant d’autres catégories d’informations (par exemple, un ensemble de
gènes co-exprimés dont les produits sont impliqués dans une voie métabolique
donnée). Il faut ensuite mettre en œuvre le cadre conceptuel conduisant à
l’établissement de bases de connaissance et des méthodologies permettant
d’interroger ces connaissances moléculaires à l’échelle cellulaire et subcellulaire
( Un ouvrage a été édité sous ma
direction a la demande de Springer en 2008 :SUBCELLULAR PROTEOMICS : From
Cell Deconstruction to System Reconstruction Biochemistry vol.43(Eric Bertrand
et Michel Faupel ; Springer ISBN
978-1-4020-5942-1) qui résume cette activité.
En structurant ce processus de conversion, j’ai proposé des méthodologies
innovantes et développé le cadre conceptuel permettant d’aboutir à
l’élaboration de modèles intégratifs de raisonnement comme outils de recherche.
J’ai pu aider mes collègues à avoir une vision intégrée à l’échelle cellulaire
des entités moléculaires en présence et des relations qui les caractérisent
afin d’y effectuer des interrogations complexes. Mon travail pourrait
aider à comprendre les relations entre les entités composant un réseau
biologique donné et le flot d’informations produits par les processus
biologiques sous-jacents pour faire émerger de nouvelles propriétés
caractéristiques de ces systèmes.
J’interviens aujourd’hui dans la capacité à proposer de nouvelles
hypothèses de travail issues des prédictions, par confrontation des
connaissances rendant compte des propriétés dynamiques des systèmes
biologiques. C’est là que ma démarche rejoint mon cœur de métier Rhénovia Pharma
actuel.
Activités scientifiques
annexes
Auteur et Co-auteur de 60 publications scientifiques, d’une centaine d’articles
et de chapitres de livres scientifiques (Editeur, directeur, auteur et
co-auteur de 4 livres).Récompensé par le Prix IBM des sciences de la vie 2005. Conférencier, Inventeur et Co-inventeur
de Brevets Fondamentaux dans le domaine de la Génomique /Protéomique. Professeur
conventionné (Université de Aix Marseille 1992-1994) sciences analytiques. Editorialiste
et Conseil Scientifique de revues
scientifiques.
Co- Auteur d’expériences biochimiques réalisées à bord de la navette
spatiale Discovery en cristallographie de protéines avec la NASA (P.G.Righetti, E. Casale, D.Carter, R. Snyder, E.Wenisch,
and M.Faupel: Protein Purification in
multicompartment electrolyzer for crystal growth of r-DNA products in
microgravity . NASA Center: Marshall Space Flight Center. Accession
Number: 91N19665; Document ID: 19910010352,Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 August 1; 89(15): 7154.
Récompensé par l’Académie des Sciences Américaine.Et Contributions aux
expériencesbiologiques dans l’espacede l’Agence spatiale Européenne avecVictor Sanchez ( Directeur ANR /
CNRS, Université Paul Sabatier de Toulouse).
Tuteur et Jury de thèse de doctorants.
Administrateur et
membre du comité d’orientation de l’Ecole Nationale Supérieure de Chimie de
Mulhouse, Université de Haute Alsace 2004-
Président fondateur
de Formatis Suisse (Formations
avancées aux nouvelles technologies des cadres) 1999-
Co- Fondateur de
Rhenaphotonics , Vice Président Administrateur 2003-
Rapporteur, expert Scientifique
de l’Association Française contre les Myopathies, membre du conseil
scientifique (Généthon, Téléthon) 2005-
Expert Européen en
biophotonique / NanoMédecine délégué par le Comite National d’Optique Photonique
2007-
Administrateur /
Interreg II et III / pour Rhénaphotonics et Biovalley 2001-2006
Fondateur, Organisateur,
Chairman de grands meetings internationaux scientifiques
Conseil
Scientifique de nombreux colloques scientifiques
Vice – Président de
Biovalley, ( Pôle de compétitivité a vocation mondiale).1999 – 2005
Imagerie et photonique
pour les sciences du vivant et la médecine
Fontis Média & Formatis Septembre 2004 - 332 pages
ISBN : 2-88476-005-9 Auteurs :Michel Faupel, Functional Genomics,
Novartis Institutes for BioMedical Research, Basel (CH)Paul Smigielski, Roma
Grzymala, LSP - Université Louis Pasteur de Strasbourg
Prix et récompenses
Le Prix IBM « Sciences du vivant » décerné dans le cadre du symposium IMVIE
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Partenaire de Biovalley, IBM a décerné son Prix 2005 "IBM Sciences du
vivant" mercredi 2 mars 2005 à 19h30, dans le cadre du Symposium
international IMVIE2, consacré à l'imagerie appliquée au médical et aux
sciences du vivant.
Ce Prix "IBM Sciences du vivant" a été remis à Michel Faupel,
Paul Smigielski et Roma Grzymala pour leur contribution d'auteurs au livre :
" Imagerie et photonique pour les Sciences du vivant et la médecine"
par Gérard Manrique, Directeur IBM Santé & Sciences du vivant. Ce prix vise
à reconnaître et récompenser des contributions scientifiques innovantes dans
les domaines de la recherche appliquée en Sciences du vivant, santé et
nano-technologies appliquées à la médecine.
15 September 2007 - New book from Michel Faupel and Eric Bertrand on Subcellular proteomics
Subcellular Proteomics:
Deconstructing the cell to reconstruct the system
Michel Faupel
The isolated subcellular components represent functional cellular units. Subcellular fractionation allows the proteomic analysis of protein subsets that are functionally related in a biologically relevant manner.
This volume summarizes the new developments that made subcellular
proteomics a rapidly expanding area. Recent success stories
demonstrated that the combination of subcellular prefractionation
methods with proteomic analysis is a very potent approach to simplify
complex protein extracts from cells or tissues and to detect low
abundance proteins. It also made clear that sophisticated strategies
encompassing sample preparation, analytics and validation steps were
required to fully exploit the potential of subcellular proteomics.
Biovalley News spoke to Michel Faupel, Vice President Rhenovia Pharma and Vice President of the association Rhenaphotonics Alsace, about photonics sciences in europe and in the Biovalley.
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